מסלול האבחון של חולי סרטן ריאה

נפתח בעובדה מצערת: סרטן ריאה הוא הגורם המוביל למוות מסרטן ברחבי העולם. מדי שנה מתים יותר ממיליון וחצי בני אדם מהמחלה. בישראל מתגלים כ-2,500 חולים חדשים בסרטן הריאה מדי שנה, והסטטיסטיקה הכואבת מלמדת כי זוהי הסיבה לכחמישית ממקרי התמותה ממחלת הסרטן בישראל.

"סרטן ריאה הוא גידול סרטני אשר מקורו ברקמת הריאה, בניגוד לגידולים אחרים שמגיעים לריאה כגרורות ומתחילים באיבר אחר כמו הכבד או הלבלב", מספר פרופ' ניר פלד, מנהל האגף למחלות הסרטן והמערך האונקולוגי במרכז הרפואי שערי צדק. "כ-80% ממקרי סרטן הריאה נובעים מעישון, אבל המחלה יכולה להופיע גם ללא רקע של עישון".

15% ממקרי סרטן הריאה מאובחנים כסרטן ריאה מסוג תאים קטנים (SCLC -  Small-cell lung carcinoma). זוהי מחלה שמשויכת בדרך כלל לחולים שמעשנים שנים רבות. פרופ' פלד מציין כי גידולים אלו מופיעים לרוב במרכז הריאה עם מעורבות בולטת של בלוטות לימפה. "סרטן ריאה מסוג תאים קטנים כמעט ותמיד מופיע במעשנים. בגלל שהוא מתחלק מהר, התאים לא מספיקים לגדול. סוג זה של סרטן שולח גרורות מהר, אבל גם מגיב לטיפולים כימיים בצורה מצוינת. הטיפול שניתן לו משלב כימותרפיה וטיפולי קרינה במקרים מקומיים, בעוד בשלבים מתקדמים הוא מטופל על ידי כימותרפיה בשילוב עם טיפולים אימוניים שלהם אחוזי תגובה גבוהים". 

85% מהמקרים מסווגים כסרטן ריאה בתאים שאינם קטנים (NSCLC – Non Small Cell Lung Cancer). "סרטן מסוג זה נחלק לסרטן ריאות בלוטי (אדנוקרצינומה), שמקורו בדרכי האוויר הקטנות, ולסרטן ריאות קשקשי, שמקורו בצינורות בדרכי הנשימה. שני הסוגים גם כן קשורים לרוב לעישון, בזמן שזה הבלוטי, מופיע גם ללא קשר להיסטורית העישון". עם ההתפתחות הטכנולוגית ופיתוחן של בדיקות גנומיות, ניתן לפלח את סרטן הריאה מסוג NSCLC לכ-15 תתי סוגים המוגדרים על פי השינוי הגנומי המרכזי שמניע את התפתחות הגידול.  

אבחון מולקולרי: הדרך לטיפול מותאם

סרטן ריאה מאובחן לרוב בשלבים מתקדמים. כלומר, תסמיני המחלה, שבאים לידי ביטוי בגוש גדול שמפריע לתפקוד הריאות (שיעול כרוני, הפרשה דמית בשיעול, כאב עמום או חד בזמן שאיפה עמוקה) או בגרורות שגורמות לכאבים בעצמות, מופיעים כשהמחלה נמצאת בשלב מתקדם - שלב 4 גרורתי. 

המחקרים רבי השנים מראים מעל לכל ספק כי סקר לאבחון מוקדם יכול להציל חיים, ולמעשה מפחית את אחוזי התמותה מהסרטן ב-20%-40%. בדיקות לאבחון מוקדם מאושרות בישראל לבני 50 ומעלה שמעשנים או עישנו 20-30 "שנות חפיסה" (מכפלת מספר החפיסות שנצרכו ביום במספר שנות העישון. לדוגמה, אדם שמאחוריו 40 שנות חפיסה הוא מי שעישן קופסה ביום במשך 40 שנה או שתי קופסאות ביום במשך 20 שנה).

מדובר בבדיקת סי.טי חזה נמוך עוצמה, אשר יש לבצעה מדי שנה. גילוי מוקדם מאפשר אבחון בעוד הגידול קטן מאוד ובר כריתה. אם ניתוח אינו אפשרי כטיפול ראשוני בשל גודלו או מיקומו, יינתן טיפול משולב הכולל כימותרפיה והקרנות. 

פרופ' פלד מסביר את שלבי האבחון: "ראשית, יש לברר את סוג הגידול ואת היקף הפיזור שלו בגוף. לגבי הרקמה עצמה, אנו בוחנים את המאפיינים הגנומיים של הגידול עצמו על מנת להתאים טיפולים מכווני מטרה. יש עשרות עד מאות גנים שנבדקים ברקמה גידולית, ונדרש אבחון מולקולרי או גנטי למציאת אתר לחסימה נקודתית של הגידול. בסל הבריאות אושר בשנת 2020 פאנל גנומי רחב מהדור החדש המאפשר ריצוף של כ-500 גנים שונים. הפאנלים מתבצעים במרבית המרכזים הפתולוגיים בארץ וממומנים על ידי קופות החולים". תהליך הריצוף מהדור החדש אורך על פי רוב בין שבוע לשבועיים. 

מדוע דרוש אבחון מולקולרי נרחב? אצל כ- 50% מחולי NSCLC ישנו ביטוי של מוטציות בגנים ספציפיים. המוטציה השכיחה ביותר היא בגן המקודד לקולטן EGFR . גם מוטציה בגן ALK שכיחה כשמדובר בסרטן ריאה בלוטי; שינויים  גנטים נוספים ונדירים יותר, הם מוטציה בחלבון BRAF המופיע בקרב 1-2% מחולי סרטן ריאה NSCLC ומזוהה בשנים האחרונות בעיקר עם סרטן העור מסוג מלנומה. מוטציה בחלבון NTRK  המופיע בקרב  1% מהחולים ומוטציה בחלבון ROS1. 

זיהוי מוטציות ספציפיות בגנים אלו או אחרים מהווה מדד להתאמת סוג הטיפול, וחסימת המסלול הביוכימי המונע על ידי אותה מוטציה. טיפול מכוון מטרה כנגד מוטציות ספציפיות אלו, הניתן באופן  פומי (כזה הניתן דרך הפה), מאפשר במקרים רבים הארכת חיים באיכות חיים משופרת.

"הטיפולים מכווני מטרה מאפשרים חסימה של מסלול התמכרות של הגידול", מסביר פרופ' פלד. "כשיש פגם גנומי בגן מסוים, הגידול למעשה מפעיל את עצמו במסלול ברור. היכולת לזהות את זה, מאפשרת התערבות במסלול נקודתי וכך הופך את הטיפול ליעיל יותר ומהיר יותר. טיפולים יעילים נגד המערכת הגידולית מאפשרים תפקוד רגיל יחסית. יחד עם זאת, נכון יהיה לומר שהגידולים יכולים לפתח עמידות לטיפול ואז צריך לראות אם אפשר לחסום את הגידול בצורה אחרת".

לפי תוצאות בדיקת הפאנל הגנומי, הרופא יחליט איזה טיפול בסרטן ריאות מתאים לחולה, שכן רפואה מותאמת אישית מאפשרת הנגשת טיפולים מכווני מטרה בקווי הטיפול השונים. אם ישנו טיפול מכוון מטרה  מותאם עבור המוטציה, הוא יחל בו על פי רוב מיד עם האבחון המולקולרי, כקו ראשון. אם החולה נמצא ללא מוטציה, הוא יחל בדרך כלל בטיפולי אימונותרפיה בשילוב עם כימותרפיה. 

פרופ' פלד מוסיף כי "לאורך העשורים האחרונים השתנה הטיפול מטיפול אחיד לכלל החולים, לטיפול המתבסס על התאמה אישית - טיפולים מכווני מטרה לאלו המתאפיינים במוטציה אופיינית, ולאחרונה טיפולים אימונותרפיים כתרופה בודדת או בשילוב אימונו-כימי. הבנת המנגנונים המולקולריים והגנטיים בהתהוות הסרטן, הובילו לאיתור יעדי טיפול תלויי נוכחות מוטציות. שינוי הגישה הביא להישגים משמעותיים בפרמטרים רבים: משך ההישרדות, שיעורי התגובה, זמן עד להתקדמות המחלה ושיפור באיכות החיים של המטופל.

"גישת הרפואה החדשנית, לפיה לכל מטופל ניתן טיפול התואם את הפרופיל הגנומי של מחלתו, מיושמת בטיפול בסרטן באופן כללי ובטיפול בסרטן ריאות בפרט", מסכם פרופ' פלד. השימוש בה מתאפשר הודות לטכנולוגיות מולקולריות חדשניות ששמו להן למטרה לשנות את הטיפול בסרטן על ידי הבנה עמוקה של השינויים הגנומיים התורמים לגידול הספציפי של כל חולה".